Logo

Лечение метахроматической лейкодистрофией

Метахроматическая лейкодистрофия – очень редкая наследственная болезнь, которая вызывает нарушение обмена веществ, также известная как сульфатидный липидоз. Прорыв в разработке эффективного лечения показал революционный подход к решению проблемы. Но можно ли использовать подобный опыт для разработки лечения более распространенных заболеваний? Необходимо дождаться клинических исследований разработки, чтобы четко ответить на подобный вопрос.

Краткие сведения о сульфатидном липидозе

Заболевание, более известное как метахроматическая лейкодистрофия (MLD), относиться к многочисленной группе лизосомных болезней накопления. В их число входят от 50 до 70 редких наследственных заболеваний. Они обуславливаются недостаточностью или полным отсутствием лизосомных ферментов, которые участвуют в процессе расщепления сложных молекул. Вследствие этого нерасщепленные продукты метаболизма накапливаются в лизосомах, провоцируя рост клеток и отдельных органов, нарушая их работу. Разные заболевания из этой группы дают сбой определенного фермента, что и провоцирует нарушения в работе определенного органа. Среди самых общеизвестных наследственных болезней из этой группы заболевания Фабри, Хантера, Гоше и Помпе.

В случае метахроматической лейкодистрофии неработающим ферментом становиться арилсульфатаза А, известная как ARSA. Этот фермент обеспечивает гидролиз сульфата от цереброзидсульфатов с выработкой цереброзида. Процесс приводит к образованию миелина.

В некоторых случаях сульфатидный липидоз провоцируется изъяном гена, кодирующего сапозин Б. Именно этот белок нужен для активности фермента арилсульфатаза А. Но чаще наблюдаются случаи, когда метахроматическая лейкодистрофия вызвана мутацией гена ARSA. На данный момент изучено более 60 вариантов мутации этого гена. Они могут привести к нарушениям разной тяжести, которая определяется интенсивностью снижения активности фермента.

Рассмотрим наиболее распространенные дисфункции, вызванные изменением арилсульфатазы А. ARSA активнее всего действует в клетках при выработке миелина, и его нарушения негативно влияют на работу центральной и периферической нервных систем. Дисфункция гена в лизосомах клеток ведет к накоплению сульфатида, что приводит к гибели клетки. Отсюда и сформировалось название заболевания сульфатидный липидоз. Болезнь провоцирует разрушение белого вещества миелина.

MLD проявляются в основном в неврологических дисфункциях:

  1. задержка умственного развития;
  2. периферическая нейропатия (частичная потеря чувствительности конечностей);
  3. потеря моторных навыков;
  4. судороги;
  5. недержание мочи;
  6. нарушение речи;
  7. потеря зрения и слуха.

Основной фактор, влияющий на течение болезни и прогноз, это возраст начала заболевания. Более половины случаев MLD начинаются в течение первых двух годов жизни пациента. Наиболее распространенными симптомами являются нарастающая слабость мышц, неспособность стоять, сидеть, ходить. После этого наступает ригидность мышечной массы. При подобном развитии пациенты не достигают взрослого возраста.

Частота возникновения болезни после четырехлетнего возраста снижается до 20-30%. В таких случаях заболевание протекает значительно медленнее. Продолжительность жизни таких пациентов значительно выше – обычно они проживают до 20 лет после возникновения метахроматической лейкодистрофии. Впервые болезнь проявляется уже в школьном возрасте. При этом ухудшается поведение и успеваемость ребенка.

В юношеском возрасте проблемы начинаются у 15-20% пациентов. Часто первыми симптомами становятся галлюцинации, наркомания и алкоголизм.

Прорыв в лечении MLD

В мировой практике терапевтический эффект при заболеваниях лизосомного накопления достигается путем ферментозамещения. Однако в сульфатидном липидозе такая терапия невозможна. Фактически до этого времени не существует одобренного специфического лечения для MLD.

Некоторым пациентам назначают трансплантацию кроветворных стволовых клеток от другого человека. Такая процедура помогает замедлить течение болезни, но не способна остановить ухудшение состояние. Трансплантация несет в себе ряд рисков для пациента, в том числе летальных. Одно из самых опасных осложнений после трансплантации стволовых клеток известно как «трансплантат против хозяина». Развитие такого состояния характеризуется атакой тканей пациента стволовыми клетками донора. Это происходит по причине несовместимости белков главного комплекса гистосовместимости.

Трансплантация стволовых клеток из пуповинной крови или мезенхимальных стволовых клеток может стать более безопасным способом лечения с высокой эффективностью. Однако недостаточное количество пациентов и недолгое время наблюдения не дает сформулировать окончательные выводы по данной методике.

На стадии разработки находится еще один экспериментальный метод лечения, который заключается во введении человеческой гибридной ARSA под оболочки спинного мозга в позвоночник. Принцип работы терапии заключается в помещении гена в клетки нервной системы, которые находятся за гематоэнцефалическим барьером. Именно этим и обуславливается способ лечения, так как при внутривенном введении ARSA не пересечет ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). Однако последние исследования показали, что даже проведения такой терапии не способно значительно замедлить развитие течение болезни, уже не говоря о том, чтобы дать полное выздоровление. При этом мыши, которые экспериментально получали дозу гена ARSA, исцелились от заболевания, что лишний раз показывает, насколько различный эффект получается при трансляции результатов животных на человека.

При отсутствии эффективных способов лечения большинству пациентов предлагают исключительно симптоматическую терапию. Она может включать в себя противоэпилептические препараты, лекарства для расслабления мышц, физиотерапию. Такие меры значительно облегчают состояние больных, но не способны повлиять на причину и скорость развития симптомов.

Так наиболее результативной оказалась передовая технология, объединяющая в себе генный и клеточный подход к лечению.

Результаты применение лентивирусов в клетках пациентов

Еще в 90-х годах прошлого века предпринимались первые попытки генной терапии в методах лечения метахроматической лейкодистрофии. При разработке ввода целевого генома непосредственно в живой организм пациента дело не пошло дальше эксперимента над обезьянами. Не опубликованы и результаты исследований на людях. В эксперименте учувствовало лишь 5 пациентов и это стало единственным зарегистрированным исследованием на людях.

В свою очередь ученые из известного итальянского исследовательского центра San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy предположили большую эффективность от генной терапии, введенной внутрь организма с использованием собственных клеток пациента. Исследование заключалось в отборе гемопоэтических стволовых клеток костного мозга заболевшего и трансдуцировании их при помощи лентивирусного вектора, который несет неповрежденный ген ARSA. Лентивирусный вектор, являющийся безопасной интерпретацией вируса иммунодефицита человека, должен обеспечить безопасное внедрение ARSA в геном клетки, которую он заражает. Перед переносом модифицированных клеток пациенту необходимо провести химиотерапию, убив при этом собственные кроветворные стволовые клетки.

Данные исследований на мышах, которые подтверждают и результаты лечения людей, показали, что генномодифицированные стволовые клетки успешно преодолевают ГЭБ и вырабатывают там арилсульфатазу А. Благодаря тому, что на поверхности гена присутствует остатки остатокманноза-6-фосфата, ген ARSA внедряется в лизосомы клеток и способствует превращению цереброзидсульфата в цереброзид без деформации.

Первые данные об успешном использовании такой терапии были опубликованы в 2013 году. Испытание провели на трех заболевших. Их возраст на момент начала лечения был от 7 до 15 месяцев. Уже через 18-24 месяца стало известно, что генномодифицированные клетки сохранились в организме, а уровень ARSA достаточно высок. При этом главным достижением стала полная остановка развития симптомов. МРТ показывало, что поражение мозга полностью затормозилось.

В 2019 году данные об эксперименте были обновлены. После того как период наблюдения за пациентами, которые прошли лечение, превысил восемь лет, стало понятно, что они развиваются также, как их сверстники. 25-ти пациентам, которые прошли лечение, терапия помогла, и это при том, что всего лечение получили 29 заболевших.

Метод лечение оказался абсолютно безопасным. Важнее всего, что признаки репликации вируса не выявлены ни у одного из пациентов. Кроме того, не наблюдалось и признаков клональной экспансии и злокачественных болезней.

Компания Orchard Therapeutics, которая занимается коммерциализацией этого метода, планирует предоставить пакет документов для предоставления разрешения на продажу лечения в Европейское медицинское агентство уже в первой половине 2020 года.

Современники имеют возможность своими глазами наблюдать за тем, как научный прогресс позволяет бороться с ранее неизлечимыми и смертельными болезнями. Бесспорно, речь идет об очень редком заболевании, которое затрагивает не более нескольких десятков тысяч пациентов. И, несомненно, лечение будет стоить невероятно дорого. Однако сейчас ученые стоят у истоков разработки такого лечения, а методы терапии на основе генномодифицированных клеток вскоре победят и более распространенные заболевания. Цена таких лекарств неуклонно будет падать с течением времени.

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд
Загрузка...

avatar
  Подпишись!  
Уведомлять
Вставить формулу как
Блок
Строка
Дополнительные настройки
Цвет формулы
Цвет текста
#333333
Используйте LaTeX для набора формулы
Предпросмотр
\({}\)
Формула не набрана
Вставить